Você assumirá o papel de Niko Bellic, um europeu que vai aos Estados Unidos em busca de melhores condições de vida e se esquecer de seu passado.

O game se passa em Liberty City, que desta vez faz alusões muito mais claras à cidade de Nova Iorque; é possível ver pontos característicos do local fielmente reproduzidos, como o Empire State Building, a Estátua da Liberdade e a Ponte do Brooklyn. O protagonista é, aparentemente, um imigrante europeu que vai à cidade procurando uma nova vida.